Pesquisadores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FCFRP-USP) avançaram no combate à leishmaniose cutânea, uma doença negligenciada que carece de opções terapêuticas modernas. O estudo, publicado no Journal of Medicinal Chemistry, detalha a criação de inibidores covalentes capazes de bloquear uma enzima vital para a sobrevivência do parasita Leishmania braziliensis.
A descoberta é fruto do trabalho de Thamires Quadros Froes, durante seu pós-doutorado no Centro de Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos e Fragmentos Moleculares (Craft), sob orientação de Maria Cristina Nonato e Flávio da Silva Emery. A pesquisa foca na enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH), essencial para a síntese de pirimidinas, componentes fundamentais do DNA e RNA do parasita.
Bloqueio enzimático e inovação terapêutica
O parasita depende da atividade da DHODH para se multiplicar e manter suas funções celulares. Ao interromper essa rota metabólica, os cientistas conseguem impedir o crescimento do agente causador da doença. Para alcançar esse objetivo, a equipe desenvolveu derivados do ácido barbitúrico, compostos desenhados para formar ligações químicas estáveis e duradouras com a enzima do parasita.
Embora representem um avanço significativo, os pesquisadores ressaltam que essas moléculas ainda não são medicamentos prontos. Elas funcionam como um ponto de partida promissor para o desenvolvimento de fármacos que, no futuro, possam oferecer tratamentos mais seguros, seletivos e eficazes do que as opções atuais, que frequentemente apresentam alta toxicidade e exigem longos períodos de administração.
O desafio da leishmaniose e o desenho de moléculas
A leishmaniose cutânea é transmitida pela picada do mosquito-palha e caracteriza-se por úlceras e feridas na pele. Por atingir majoritariamente populações em países de baixa e média renda, a doença recebe menos investimentos globais. Além disso, os tratamentos convencionais variam em eficácia conforme a região geográfica e as características individuais dos pacientes.
A escolha da Leishmania braziliensis como alvo justifica-se por sua capacidade de causar lesões graves, inclusive em mucosas. O grupo do Craft utilizou décadas de conhecimento estrutural sobre a DHODH para guiar o design racional de novas moléculas, permitindo uma precisão inédita no reconhecimento do alvo biológico.
Resultados e seletividade contra o parasita
O destaque do estudo é a molécula batizada de 2i. Nos testes laboratoriais, ela inibiu fortemente a enzima do parasita sem afetar a versão humana da mesma proteína, demonstrando um perfil de segurança promissor. A eficácia foi validada através de técnicas de cristalografia de raios X, que permitiram visualizar a interação molecular em escala atômica.
A estratégia baseia-se na exploração de diferenças estruturais entre a enzima humana e a do parasita, especificamente a presença de um aminoácido chamado cisteína (Cys131) no sítio ativo da Leishmania. Ao garantir que o composto reaja apenas com essa estrutura específica, os pesquisadores minimizam o risco de efeitos colaterais, um passo crucial para a viabilidade de futuros medicamentos. Mais detalhes sobre a pesquisa podem ser consultados no artigo original.
Fonte: poder360.com.br
